このバイオテクノロジーは、いつか人間の卵子をゼロから作ることができるようになるかもしれない。 しかしまず、彼らは体外受精について再考しようとしている

ミーガン・モルテーニ 2023年4月8日

クリスチャン・クラメは大家族の中で育ち、カリフォルニアのサンタクラリタバレーで 7 人兄弟の末っ子として育ちました。 彼がハーバード大学のジョージ・チャーチの研究室で博士号を取得するために国中を引っ越した頃には、彼の兄弟たちはすでに自分たちの家族を持とうとしていました。 そして彼らの中には苦労している人もいた。 そこで、伝説的な遺伝学者であり細胞工学者でもあるチャーチがクラメに何に取り組みたいかを尋ねたとき、彼は大きく舵を切ることに決めた。 彼は卵を作りたかったのです。 人間の卵。 ゼロから。

「彼の研究室には本当に前例がありませんでした」とクラメ氏は語った。 「私が到着したとき、繁殖に取り組んでいる人は一人もいませんでした。」

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しかし、彼が追い求めていたものには青写真のようなものがあった。

約10年前から、世界中の数少ない発生生物学研究室の科学者たちは、胚が配偶子（精子や卵細胞）を作るために使用する複雑な化学レシピをカタログ化し始め、それをコピーできればどんな細胞でも操作できるのではないかと考えた。同じ道に沿って。 主にげっ歯類で研究を行っているこれらのいわゆる in vitro 配偶子形成 (IVG) の先駆者たちは、それ以来、マウスの幹細胞を精子と卵子に変換しており、最近では雄マウスの幹細胞から卵子を作製することに成功しました。

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これらの画期的な進歩の鍵は、まず生殖組織の塊を作成し、これらの配偶子となる可能性のある人々に、精子または卵子になるために必要な調整された信号を送ることです。 クラムメ氏は博士課程のほとんどを、ニューヨーク市に本拠を置くバイオ技術ガメト社の支援を受けて、この皿の中の卵巣の人間版を作る方法を見つけることに費やした。 2月、Krammeらは、eLifeに掲載された論文で、66歳の女性の皮膚細胞を生殖ホルモンを分泌し、卵胞を形成することさえできる顆粒膜細胞にどのように変換したかを明らかにした。

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これらのミニ卵巣、または「卵巣様体」は、世界初の実験室で培養されたヒト卵子を生成するのに十分なほどまだ本物に似ていません。これは、一連の根本的な新しい生殖の可能性への扉を開く画期的な出来事です。 しかし、Gametoは、体外受精を求める人々の成功の可能性を高めるという、より短期的な（SF的ではない）応用としてこの技術をライセンス供与した。

3月下旬にオンラインに掲載された2つのプレプリント研究で、23andMeのCEOであるアン・ウォジッキ氏や仮想通貨億万長者のブライアン・アームストロング氏を含む個人投資家から4000万ドルを調達した同社は、最初の製品の背後にある科学の初期の様子を明らかにした。 既製の生殖補助細胞であるフェルティロは、人間の体内ではなくペトリ皿内で卵子を成熟させることができます。

世界のほとんどの地域での体外受精では、卵巣を過剰駆動させるために一連のホルモン注射が行われ、通常毎月開発され放出される単一の卵子ではなく、複数の卵子を一度に成熟させます。 アプローチは様々で、日本、ベトナム、タイなどでは薬物療法が軽い傾向にある一方、アメリカの生殖補助医療業界は、物理的に可能な限り多くの卵子の成熟を促すために、体が耐えられるだけ多くのホルモンを患者に注入する方向に偏っている。 。 体外受精は数字のゲームです。 腹部へのシュートが多ければ多いほど、ゴールへのシュートも多くなります。

しかし、そのアプローチには欠点もあります。 合成ホルモンは製造コストが高く、追加のショットごとにコストが上昇します。 また、体外受精患者の 3 分の 1 で吐き気、うつ病、卵巣嚢腫などの症状を引き起こす卵巣過剰刺激症候群と呼ばれる症状を含む不快な副作用を引き起こす可能性があり、まれに入院が必要となる場合もあります。 また、大量のホルモンへの繰り返しの曝露による長期的な健康への影響については十分に研究されていません。

これらは、体外受精を通じて家族を築こうと決心した人々が通常、喜んで引き受けるリスクです。 通常、ホルモンが多ければ多いほど、より成熟した高品質の卵が産まれます。 しかし、多くの卵子はまだ未成熟で、受精に耐えられるほど十分に発育していない。 ほとんどのクリニックでは、これらの卵は廃棄され、本当にすべての卵が重要である場合、多額の損失が発生します。 ガメトは、その卵巣様体の助けを借りて、その必要がなくなるかもしれないと賭けている。

In vitro 成熟 (IVM) は新しいアイデアではありません。 1978 年に最初の試験管赤ちゃんルイーズ ブラウンが誕生してから間もなく、生殖内分泌学者たちは、着床前に卵子を体外でさらに発育させるために、培地にさまざまなホルモンを添加するという遊びを始めました。 最初の IVM の赤ちゃんは 1991 年に韓国のソウルの病院で生まれました。しかし、このカクテルには常に何かが欠けているように見えました。 妊娠率の低下と流産の発生率の増加につながります。 これらの理由により、その実践においては依然として限定的であり、物議を醸している。

「現実には、これまでに行われたすべてのランダム化比較試験では、体外受精と比較して体外受精による改善は示されていません」と、オーストラリアのメルボルンにあるモナッシュ大学で科学的根拠に基づいた女性のヘルスケア研究グループを率いるベン・モル氏は述べた。ガメトとは関係ありません。

Gameto の技術が他と異なるのは、ホルモンやタンパク質ではなく、実際の細胞を培地に加えていることです。 これらのオルガノイドは、ガメトの科学者が成分リストや添加される正確な順序と量を推測するよりも、成熟を促進するために必要な化学カクテルを作るのが得意だという考えだ。

昨年初め、同社はスペイン、ペルー、米国の診療所と協力し、体外受精患者から提供された未熟卵子を幹細胞由来の顆粒膜細胞の隣に置くことで救出できるかどうかの試験を開始した。 最大の課題は、どうすれば二人が幸せに同棲できるかを考えることでした。 卵は周囲の環境に非常に敏感で、二酸化炭素の急増やわずかな pH の変化によって卵がバラバラになる可能性があります。 非常に敏感なため、卵にとって有毒となる可能性のある揮発性化合物を放出するため、発生学者は香水や手袋を着用しないことがよくあります。

「それは巨大な細胞スポンジのようなものです」と、現在ガメト社の細胞エンジニアリング担当副社長を務めるクラメ氏は言う。 暴露を制限するために、卵は少量の液体、つまり異物の出入りを防ぐためにミネラルオイルの保護層でコーティングされたわずか 100 マイクロリットルの培地の中に保管されます。 ガメトの科学者たちは、その一滴の液体の中でも卵巣支持細胞を生存させる方法を見つけなければなりませんでした。 その結果、小さな卵巣というよりも、卵子が追加されるとすぐにサポートできる数万個の細胞の海のように見えるものになります。

プレプリントの 1 つは、それらの方法と結果について説明しています。 孵卵器の中で 24 ～ 28 時間一緒に置いた後、大部分の未熟な卵は成熟した卵のように見えました。 視覚的にも、発現した遺伝子や生成したタンパク質の面でも。

それは、標準的な高ホルモン療法で生産された卵を使用したものでした。 同社とハーバード大学およびデューク大学の学術協力者らはまた、最小限のホルモン刺激（場合によっては注射1回またはまったく注射を受けなかった）を受けた人々の卵子を成熟させようと試みた。 これらを受精させ、胚盤胞期まで発育させ、得られた胚の染色体異常を検査できるようにしました。 採取された卵子の半分以上 (57%) がそこまで到達し、染色体が正常であるように見えました。これに対し、既存の体外成熟法では 22% でした。

2つの研究の共著者であるクラメ氏は、「これは、体外受精における答えが必ずしもより多くの薬剤を投与することではない可能性を明らかに示している」と述べた。 「もしかしたら、これらの新しい技術のいくつかを使えば、単に保育器のように使用するのではなく、患者の負担を本当に軽減できるかもしれません。」

2番目の研究は小規模で、提供者はわずか7名であり、研究はまだ初期段階にあります。 どちらの研究も出版のために提出されていますが、まだ査読されていません。

Molにとって、この結果は、30年以上前に初期のIVM研究者らがこの技術によりいつかすべての体外受精患者がホルモン治療を受ける必要がなくなるかもしれないと述べたときの約束をまだ果たせていない分野での進歩を示唆している。 しかしモル氏は、臨床データがなければ、それが現実の世界でどれだけうまく機能するかを予測するのは難しいと警告した。 「これらの代理出産の結果から、これは既存のIVM技術の改善であるように見えますが、これが実際により多くの出生につながるかどうかはまだわかりません。」と彼は述べた。

モル氏はまた、体外受精の失敗のほとんどは、胚が研究室から子宮への移動後に生き残れない場合に起こると強調した。 「この取り組みは、より多く、あるいはより優れた胚を作り出​​すことを目的としているが、最大の問題はそこにあるわけではない」と同氏は語った。

データによれば、体外受精の成功率は年齢とともに低下し、最も急激に低下するのは36歳から40歳あたりである。GametoのCEO、ディナ・ラデンコビッチ氏はSTATに対し、そのようなことは女性が「卵子を使い果たしている」ためだと語った。 「これは一種の最初の問題であり、それが私たちが実際に解決していることです」と彼女は言いました。

Gameto は、まず自社の卵子成熟製品を、同社がすでによく知っている顧客ベースである米国とヨーロッパの不妊治療クリニックに販売する予定です。 Gameto の共同創設者で会長の Martin Varsavsky 氏は、米国で毎年行われる体外受精サイクルの 4 分の 1 を占める米国最大の不妊クリニック チェーンも設立しました。 Gametoはまた、卵子凍結（卵子の生産と回収を体外受精とほぼ同じ手順に依存する）を、そのような高用量のホルモン剤を投与せずに卵子を凍結できる若い人たちにとってより魅力的なものにすることで、自社技術のさらに上流にチャンスがあると考えている。

同社は将来の価格設定については詳細を明らかにしなかったが、ラデンコビッチ氏は、フェルティロ氏が平均的な体外受精サイクルや卵子凍結手術にかかる費用を数千ドル削減できる可能性があると示唆した。

しかし、それが起こる前に、ガメトは米国、ヨーロッパ、日本で一連の生体出生研究を実施する計画を立てている。

同社が大量生産された卵巣様体をクリニックに販売し始めるのに実際にそれが必要かどうかは少し曖昧だ。米国では生殖補助医療はほとんど規制されていない。食品医薬品局は体外受精で使用されるホルモンを規制しているが、体外受精の他のほとんどの側面は規制していない。プロセス。 そのため、メーカーは市場に参入する前に臨床上の利点を示す必要はありません。 研究によると、着床前遺伝子検査、「胚接着剤」、「孵化補助」など、体外受精のための追加処置の多くには、子供が生まれる確率を高めるという主張の背後に科学的証拠がほとんど、あるいはまったくないことがわかっています。

現在の FDA の方針によれば、卵を保管する培地は市販前の医薬品承認プロセスから免除されています。 同庁の培地の定義では、タンパク質や抗生物質などのサプリメントの添加は認められているが、ガメトのオルガノイドのような生きた細胞には特に言及していない。 「残念ながら、前例はあまりありません」とラデンコビッチ氏は語った。 「しかし、ご存知のとおり、私たちは科学的根拠に基づいた企業でありたいと考えており、そのため出生率の調査を行ってから市場に投入する予定です。」

このストーリーは、ディナ・ラデンコビッチの名の正しいスペルで更新されました。

サイエンスライター

Megan Molteni は STAT のサイエンス ライターで、ゲノム医学、神経科学、生殖技術をカバーしています。

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